疫苗買賣有「行規」

早前，立法會討論撥款七億元採購豬流感疫苗，會上議員批評政府，在疫苗經審批前撥款訂購，有浪費公帑之嫌。要未雨綢繆，要買保險，或多或少都要「浪費」一點金錢，正所謂「破財擋災」，但議員們最大的疑問是，為何在未知品質的情況下，作出如此巨大的承擔。周一嶽說，如果現在不訂購，遲一點可能有錢也買不到。很多人心想，又是政府慣用的恐嚇技倆……

實情是，周一嶽所言不虛。今日醫療機構爭相訂購流感疫苗，跟幾十年前一家大小排隊輪候食水差不多，因為流感疫苗的製作五十年來無大改變：（一）讓病毒在受了精的雞蛋內繁殖；（二）從蛋內抽取、過濾、淨化和殺死病毒，製成疫苗；（三）經監管者驗明其效用，認可後供人使用。說時容易，其實內裡大有學問。首先，人類之間流傳的病毒未必能順利於蛋內繁殖，即使能夠繁殖，也未必夠快和夠多，藥廠必須把病毒改良至適合蛋內滋長；同時，也要確保雞蛋繁殖出來的病毒與人的版本相似，這才能引起適當的免疫反應。簡而言之，第一步驟是把病毒從人體「移植」至雞蛋，但又不失原來致病的「抗原」（antigen）。第二步驟是「例行公事」，重點是確保疫苗不含污染物，並有適當和足夠的抗原引發人的免疫力。注意「足夠」兩字，因為太少抗原未必能夠引起免疫反應；為測試抗原的濃度，監管者需要一些試劑（reagent），由於病毒不斷變種，試劑也要每年更新。三個步驟共需時約四個月，這只是研製所需的時間。

以上描述忽略了一點：既然病毒不斷變種，研製疫苗應以哪個品種為起點呢？藥廠又怎能肯定出廠的疫苗與當時流行的品種吻合？每年2月，世衛會對北半球來季最有可能肆虐的流感品種作預測和建議（注意，這是一般季節性流感，不是豬流感；北半球的流感季節為11月至4月）；9月時，會對南半球作建議（流感季節為5月至10月）。建議通常包括兩種甲型和一種乙型流感，根據此建議製成的疫苗（亦即世上絕大多數疫苗）也對此三個品種有效。但預測有多準繩呢？時間所限，我找不到足夠資料，只能引用美國疾控中心「Flu Vaccine Effectiveness: Questions and Answers for Health Professionals」網頁所言，如果疫苗和流行的病毒近似，免疫率可達七成至九成；兩者不太近似，免疫率約五成至六成；最壞的情況，無效也試過。不要太在意這些數字，只是供大家參考。世衛建議，藥廠研製，監管者認可，還有包裝、運輸等工序，前後需時七至八個月疫苗才到手，雖說預測未必準繩，但面對流感這個moving target，這是無辦法中的辦法。

豬流感4月下旬出現，世衛5月26日作出病毒品種的建議，Novartis在6月12日製成第一批疫苗樣本，即使比預期早（他們不是用雞蛋，而是用細胞培植病毒的新技術，以下會作簡介），周一嶽說最快11月便有疫苗到港，是頗為樂觀的估計（無疑，他是說「最快」）。

要預訂（prebooking），是流感疫苗買賣的行規，請議員不要少見多怪。嚴格來說，所有流感疫苗在預訂之時都是未經認可的，上面說過，只有製成之後經鑑定有效的疫苗方會被認可，在出廠前半年要求認可，是天方夜譚。無疑，醫家對豬流感的認識不及季節性流感，訂購未經認可的疫苗風險相對較大，但這是財務風險與社區健康風險的取捨；買，是承擔財務風險；不買，則要承擔社區健康風險。希望議員逆地而處。政府不是第一次買流感疫苗，為何類似爭論過去未之見，不得而知，可能過往金額不若今次的大，可能以前政府從其他批發商採購，而不是直接向藥廠訂購，繞過預訂的風險，也可能是豬流感特別惹人關注。

有些議員提議什麼分批訂購，不可能的。對於流感疫苗買賣，我雖是門外漢，但我比他們專業。假想你是農夫，種的農作物有三個特點：（一）今天播種，半年後才有收成，加上包裝運輸，七至八個月才到市場；（二）顧客口味一年轉一次，賣不完的農作物只有丟棄；（三）播種時很難估計市場需求。後兩點的組合很「致命」。如果可以準確估計需求，可根據需求播種。如果農作物沒有期限，也不用太介意需求，種了出來總會賣光。產品壽命短，需求難估計，故藥廠決定生產份量之時，傾向寧缺勿濫，prebooking就是在這背景下誕生。根據美國華盛頓州衛生部「Influenza Vaccine Pre-Booking for 2009-2010 season」文件（PDF），今年底的季節性流感疫苗，1月已經開始預訂，截止預訂日期因藥廠和批發商而異，沒有逐間列出，但有列出的截止日期全都是2月下旬。預訂，是行規，香港政府沒有籌碼，也沒有能力改變這看似「搵笨」，卻有其自身經濟邏輯的常態。

當然，如果世上有千萬個農夫，難保不會有人「銳意創新」，打破常規。遊戲規則，一向是供應與需求的角力。根據世衛2009年5月13日的「Influenza vaccine manufacturers」名單，全球共有34間流感疫苗製造商，單憑這個數字，很難判斷有否壟斷。網上找來2004年流感疫苗的市場份額（請看相關連結，找不到更近期的），14間公司製造全球九成疫苗，不太壟斷？我未說完，6間公司製造全球八成半的疫苗，夠壟斷吧，當中不乏廣為人知的大藥廠如Novartis、 GSK、Sanofi Pasteur。噢，差點忘記，單是這三間便佔有市場65%。那是2004年的事。事隔五年，今天情況不知有沒有大改變。要知道，研製疫苗是一項門檻很高的生意，設備投資大，還要符合嚴格的衛生標準；另一個不可否定的因素是，與其他疫苗和藥物相比，流感疫苗是微利生意，每年做研發，製成品卻只可賣幾個月。高門檻，低回報，造成壟斷（或至少是半壟斷）的客觀環境，加上各國求「苗」心切的心理因素，遊戲規則掌握在疫苗供應者之手，自然規律而已。港人要疫苗，便要現在預訂，就是這麼簡單。

以上世衛的疫苗製造商名單，有一值得留意之處：其中竟有十間來自中國。一間是Sanofi Pasteur旗下的「入樽商」（filler），其餘九間看似本土企業或科研機構。我沒有逐間查看其業務，不知他們是龍是蟲，只是心中有個想法：我國企業向以薄利多銷嚇怕洋鬼子，不知在流感疫苗的製作上，可否憑其成本優勢動搖這行業一貫的遊戲規則，順便「解放」周一嶽的兩難之困？再想，還是不要抱太大期望，我國向以人海戰術聞名，別人三間公司佔去市場65%，我們一國已經佔去世衛名單30%。可惜，我們的人海戰術未必敵得過別人的衛生壁壘。

還未談及「科技」。事實上，以蛋製疫苗已有超過五十年歷史，以上談及的技術，是應用多於創新。使用雞蛋為病毒的「土壤」，最大的缺點是不容易提高產量。試想像，農田的泥土是要買回來的，我真的不敢想像。研製疫苗的時間已經夠緊迫，中途若要提高產量，還要等雞蛋運到，這是名符其實的「等運到」。 Novartis最近製成的第一批豬流感疫苗樣本，是在哺乳類細胞生長出來的，實驗室培植細胞，怎也比到處張羅雞蛋來得方便快捷。其實，這技術已經出現了超過十年，遲遲未推出的原因之一，是監管者必須肯定它不會把動物的疾病帶到人類身上。當然雞蛋也有類似問題，但這些問題已經在多年前解決。此外，病毒不用改良便可於細胞繁殖，省去一點時間，這是Novartis能夠提早製成樣本的原因。不要開心得太早，美國暫時仍未認可任何細胞生產的疫苗，歐洲認可了三種，但由於技術問題，至今仍未正式生產。在新技術成熟之前，看來我們仍要殺雞。

（2009年6月24日信報副刊）

相關連結：

A description of the process of seasonal and H5N1 influenza vaccine virus selection and development：世衛怎樣選擇來季流感病毒供疫苗使用？

Information for Healthcare Professionals: Vaccine Production, Ordering, and Distribution：美國流感疫苗行業概覽。

Influenza.com: How to Make the Vaccine

The annual production cycle for influenza vaccine.
Catherine Gerdil. Vaccine 21 (2003) 1776–1779. [Abstract]

From The Analyst's Couch: Influenza vaccines.
Mark J. Belsey, Brigitte de Lima, Alex K. Pavlou and John W. Savopoulos. Nature Reviews Drug Discovery, Volume 5 (2006) 183-185. [Abstract]：2004年全球流感疫苗市場份額及分析。

Current challenges in implementing cell-derived influenza vaccines: Implications for production and regulation.
Philip D. Minor, Othmar G. Engelhardt, John M. Wood, James S. Robertson, Simone Blayer, Tony Colegate, Luc Fabry, Jacco G.M. Heldens, Yoichiro Kino, Otfried Kistner, Ronald Kompier, Keiichi Makizumi, Jeroen Medema, Shigetaka Mimori, David Ryan, Richard Schwartz, Jonathan S.B. Smith, Keishin Sugawara, Heidi Trusheim, Theodore F. Tsai and Ryoko Krause. Vaccine 27 (2009) 2907–2913. [Abstract]：突顯了疫苗製作過程中，世衛、監管者和製造商之間複雜的互動，和細胞疫苗所需監管上的轉變。

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